Historia y desarrollo de Pembrolizumab
Historia y desarrollo: Pembrolizumab
Pembrolizumab es un medicamento fruto de la comprensión de los mecanismos de bloqueo inmune que conducen a la tolerancia al crecimiento tumoral. Durante las últimas décadas la investigación se centró en desarrollar un medicamento con alta selectividad para bloquear PD-1, demostrando su eficacia para el tratamiento de algunos de los más importante tipos de cáncer.1
Bases biológicas de la inmunoterapia del cáncer
- Es bien conocido que la inmunosupresión es un factor de riesgo para desarrollar cáncer.2
- Los pacientes inmunosuprimidos desarrollan cáncer más frecuentemente que los inmunocompetentes.2
- Los tumores sólidos provocan una respuesta inmunológica que normalmente es insuficiente para eliminar el cáncer.2
- Las células tumorales producen factores inmunosupresores que aumentan los linfocitos reguladores, inhiben la actividad de las células citolíticas, inhiben la presentación
de antígenos e incrementan la cantidad de moléculas como PD-L1disminuyendo la capacidad de las células citolíticas (linfocitos CD8+ y células citotóxicas).2 - Las células tumorales se presentan como componentes propios y se activan puntos de chequeo inmune que previenen que se desarrolle una respuesta inmune inflamatoria contra lo que es considerado “propio”.2
- Los receptores inhibitorios principales implicados en la regulación negativa de la respuesta inmune son el CTLA-4, el PD-1, TIM-3, LAG-3, entre otros.2
- PD-1 es una proteína transmembrana expresada principalmente en las células T activadas, mientras que sus ligandos PD-L1 y PD-L2 pueden sobreexpresarse en diversas células tumorales. PD-1 es un punto de chequeo inmune cuya activación por sus ligandos lleva a suprimir la habilidad del sistema inmune de rechazar las células tumorales, permitiendo su crecimiento.3
Programa clínico de desarrollo de Pembrolizumab
Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, de tipo IgG4-isotipo k, anti-PD-1 con alta afinidad, que evita la unión de sus ligandos PD-L1 y PD-l2, que recibió la designación de terapia revolucionaria para el tratamiento del cáncer.3
Los siguientes son los hechos más relevantes en el programa clínico de desarrollo de Pembrolizumab:
Septiembre de 2014
Pembrolizumab recibe la aprobación acelerada por la FDA para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o no resecable que no responde a otros tratamientos. Para los pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 positiva pembrolizumab se indica luego del tratamiento con ipilimumab y un inhibidor BRAF.4
Noviembre de 2014
La FDA otorga a Pembrolizumab la designación de terapia revolucionaria o innovadora para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC*) metastásico que expresara PD-L1, EGFR negativo, ALK negativo que progresara tras el tratamiento basado en platino.5
La designación como terapia innovadora se basa en los resultados del estudio Keynote 001.5
Mayo de 2015
Se publican los resultados del estudio Keynote 001 en el que se incluyeron pacientes previamente tratados con NSCLC* quienes recibieron pembrolizumab en dosis de 10 mg/kg cada dos o tres semanas. Los resultados mostraron una tasa de respuesta global de 45,2% y una supervivencia libre de progresión de 6,3 meses en los pacientes con PD-l1≥ 50%.6
Agosto de 2015
Se publican los resultados del estudio Keynote 002 en el que se incluyeron pacientes con melanoma progresivo bajo tratamiento con ipilimumab y si eran BRAF V600 positivos progresivos bajo tratamiento con un inhibidor BRAF o MEK o ambos. Los resultados mostraron que la supervivencia libre de progresión fue de 32% en quienes recibieron pembrolizumab en dosis de 2 mg/ kg y de 38% en los tratados con 10 mg/kg, frente a 16% en quienes recibieron quimioterapia.7
Otras aprobaciones de Pembrolizumab por la FDA8
2016
5 agosto:
La FDA aprueba Pembrolizumab para pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico.8
2017
15 de marzo
La FDA aprueba Pembrolizumab para el linfoma de Hodgkin clásico (cHL).8
10 de mayo
La FDA aprueba Pembrolizumab como terapia combinada de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC*) no escamoso metastásico, independientemente de la expresión de PD-L1.8
22 de septiembre
La FDA aprueba Pembrolizumab para pacientes previamente tratados con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica localmente avanzado o metastásico recurrente cuyos tumores expresan PD-L1.8
2018
12 de junio
La FDA aprueba Pembrolizumab para pacientes previamente tratados con cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1.8
30 de octubre
La FDA aprueba Pembrolizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC*) escamoso metastásico.8
2019
19 de febrero
La FDA aprueba Pembrolizumab para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma con afectación de ganglio(s) linfático(s) después de una resección completa8
11 de junio
La FDA aprueba Pembrolizumab para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.8
18 de junio
La FDA aprueba Pembrolizumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico (CPCP).8
31 de julio
La FDA aprueba Pembrolizumab para el carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado o metastásico recidivante.8
17 de septiembre
La FDA aprueba el tratamiento combinado de Pembrolizumab más lenvatinib para pacientes con ciertos tipos de carcinoma de endometrio.8
2020
8 de enero
La FDA aprueba Pembrolizumab para pacientes con cáncer de vejiga no invasivo muscular, de alto riesgo y que no responde al BCG.8
24 de junio
La FDA aprueba Pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico (cSCC) recurrente o metastásico que no es curable mediante cirugía o radiación.8
29 de junio
La FDA aprueba Pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal MSI-H o dMMR irresecable o metastásico.8
13 de noviembre
La FDA aprueba Pembrolizumab en combinación con quimioterapia para pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o irresecable localmente recurrente cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥10).8
2021
5 de mayo
La FDA aprueba Pembrolizumab combinado con trastuzumab y quimioterapia como tratamiento de primera línea en el adenocarcinoma de la unión gástrica o gastroesofágica HER2 positivo, metastásico o irresecable localmente avanzado.8
27 de julio
La FDA aprueba Pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo en etapa temprana de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego se continúa como agente único como tratamiento adyuvante después de la cirugía.8
11 de agosto
La FDA aprueba la combinación Pembrolizumab más lenvatinib para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado.8
13 de octubre
La FDA aprueba Pembrolizumab más quimioterapia, con o sin bevacizumab, como tratamiento para pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥1).8
2023
27 de enero
La FDA aprueba Pembrolizumab como tratamiento adyuvante después de la resección quirúrgica y quimioterapia a base de platino para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC*) en estadio IB (T2a ≥4 centímetros), II o IIIA.8
* Por sus iniciales en inglés.
Referencias
- Bustamante Alvarez JG, González-Cao M, Karachaliou N, Santarpia M, Viteri S, Teixidó C, Rosell R. Advances in immunotherapy for treatment of lung cancer. Cancer Biol Med. 2015 Sep;12(3):209-22. doi: 10.7497/j.issn.2095- 3941.2015.0032.
- González-Cao M, Karachaliou N, Viteri S, et al. Targeting PD-1/PD-L1 in lung cancer: current perspectives. Lung Cancer (Auckl). 2015 Jul 31;6:55-70. doi: 10.2147/LCTT.S55176. PMID: 28210151; PMCID: PMC5217517.
- Sul J, Blumenthal GM, Jiang X, et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Patients With Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Whose Tumors Express Programmed Death-Ligand 1. Oncologist. 2016 May;21(5):643-50. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0498. Epub 2016 Mar 29. PMID: 27026676; PMCID: PMC4861368.
- FDA approves pembrolizumab for advanced melanoma.” U.S. Food and Drug Administration, 2014. Disponible en: https://ascopost.com/issues/september-15-2014/fda-approves-pembrolizumab-for-advanced-melanoma/ Consultada el 9 de abril de 2024.
- FDA Grants Breakthrough Therapy Designation Pembrolizumab in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Disponible en: https://ascopost.com/issues/november-15-2014/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-pembrolizumab-in-advanced- non-small-cell-lung-cancer/. Consultada el 9 de abril de 2024.
- Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al; KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19. PMID: 25891174.
- Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):908-18. doi: 10.1016/ S1470-2045(15)00083-2. Epub 2015 Jun 23. PMID: 26115796; PMCID: PMC9004487.
- Keytryda FDA approval history. Disponible en: https://www.drugs.com/history/keytruda.html. Consultada el 9 de abril de 2024.