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Mecanismo de acción Pembrolizumab

Mecanismo de acción Pembrolizumab

Pembrolizumab

Mecanismo de acción

El pembrolizumab, es un medicamento oncológico basado en la inmunoterapia que se comercializa con el nombre de Keytruda y que está aprobado en monoterapia o en combinación con otras estrategias terapéuticas para el tratamiento de una variedad de tumores, entre ellos, el melanoma, el cáncer de pulmón de células no microcíticas y el cáncer urotelial.1

Los puntos de chequeo inmune2

Son puntos que brindan retroalimentación al sistema inmune para limitar la función efectora y expansiva de los linfocitos T y juegan un papel importante en la tolerancia a auto antígenos y permiten una regulación fina de la respuesta de las células T. 2

El CTLA-4 (antígeno asociado a los linfocitos citotóxicos) es un regulador negativo de la respuesta inmune cuya activación reduce la función de las células T mediante una variedad de mecanismos.3 Otro de los puntos de chequeo inmune, es el mediado por el PD-1 (programmed cell death protein 1), un receptor transmembrana activado por sus ligandos PDL-1 y PDL-2.

Expresión del sistema PD-1

PD1 se expresa en:4

Células CD4+, CD8+, T, B, citotóxicas (NK). Macrófagos y dendríticas activadas.

PDL-1 se constitutivamente expresa en:4

Células T, B, dendríticas, CD4+, CD25+ reguladoras Células epiteliales, células no hematopoyéticas (estimulado por interferón ɣ)

PDL-2 se expresa en:4

Macrófagos, células dendríticas (estimulado por interferón ɣ e interleucina 4)


Papel de la vía PD-1 en la evasión tumoral inmune (2,3)

PDL-1 se sobreexpresa en las células neoplásicas de diferentes cánceres (debido a aberraciones genéticas y activación de vías intracelulares que aumentan su expresión y a mecanismos adaptativos que inducen su expresión en el microambiente tumoral) y su unión a PD-1 en las células T lleva a inhibición de su función evadiendo el ataque inmune.2 Una vez activado por sus ligandos, mediante una actividad de fosfatasa, PD-1 inhibe las vías de señalización de cinasas que normalmente llevarían a la activación de la célula T. Adicionalmente, como se trata de un receptor transmembrana existe un mecanismo potencial que conduciría a la supervivencia de las células tumorales mediante señalización reversa a través de PDL-1 dentro de las células tumorales lo que llevaría a resistencia a su muerte inducida por linfocitos citotóxicos y otros mecanismos.2

Mecanismo de acción Pembrolizumab img 01

La activación normal de PD-1 por PDL-1 y PDL-2 en el nódulo linfático regula la actividad de las células T por intermedio de la célula dendrítica y mediante la interacción de B7 con PDL-1. En el ambiente tumoral los PDL-1 expresados por por las células malignas en las células T suprimen la función efectora de dichas células. Adaptado de 3.


Mecanismo de acción de pembrolizumab2,4

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 k que se une al receptor PD-1 en las células T, bloqueando su interacción con PD-L1 y PD-L2. La unión de pembrolizumab a PD-1 no activa los receptores Fc o el complemento, de modo que quede desprovisto de cualquier actividad citotóxica.2

La unión de pembrolizumab a PD-1 impide la activación del receptor mediante la unión de sus ligandos naturales PDL-1 y PDL-2 y por tanto libera la acción citotóxica de los linfocitos T, esto restaura la capacidad del sistema inmunitario para eliminar las células cancerosas (figura).2

El bloqueo de PD-1 también puede aumentar la actividad de otras células inmunes, como las células T auxiliares y las células NK, potenciando aún más la respuesta contra el tumor.4

Mecanismo de acción Pembrolizumab img 02
Mecanismo de acción Pembrolizumab img 03

Perfil farmacinético de pembrolizumab 2:2F

La concentración inhibidora efectiva del 50% en ensayos de activación de células T oscila entre 0,1 y 0,3 nM. Es un polvo liofilizado y reconstituido en solución de cloruro de sodio al 0,9% solución hasta una concentración final de 1 a 10 mg/ml para administración intravenosa. Es estable durante 4 horas a temperatura ambiente y 24 horas en refrigeración y se administra en infusión intravenosa de 30 minutos.2

En estudios farmacocinéticos, pembrolizumab mostró un efecto proporcional a la dosis. Aumento de las concentraciones máximas y mínimas, y curva de área bajo la concentración plasmática-tiempo en estado estacionario (AUC). La depuración del medicamento aumenta con el peso corporal. Por lo tanto, una base de peso la dosificación compensa las variaciones en la exposición debidas a diferencias en peso. Basado en dosis de 1 a 10 mg/kg cada 2 semanas o 2 a 10 mg/kg cada 3 semanas, la depuración de pembrolizumab es de 0,22 L/día y la vida media sérica es de 26 d. La depuración aumenta con el peso corporal, de modo que las concentraciones en estado estacionario de pembrolizumab se alcanzan a las 18 semanas, mientras que en un régimen de 3 semanas régimen de dosificación.2


Referencias

  1. Keytruda. Pembrolizumab. Información para prescribir. MK3475-CENA-2019 020289.
  2. Kwok G, Yau TC, Chiu JW, Tse E, Kwong YL. Pembrolizumab (Keytruda). Hum Vaccin Immunother. 2016 Nov;12(11):2777-2789. doi: 10.1080/21645515.2016.1199310. Epub 2016 Jul 11. PMID: 27398650; PMCID: PMC5137544.
  3. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1974-82. doi: 10.1200/JCO.2014.59.4358. Epub 2015 Jan 20. PMID: 25605845; PMCID: PMC4980573.
  4. Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018 May 25;360(6382):1078-1080.